Un defecto en la síntesis de ácidos grasos mitocondriales altera el metabolismo del hierro y provoca niveles elevados de ceramida - Productos químicos Co., Ltd de Shijiazhuang

Metabolismo de la naturaleza (2023)Citar este artículo

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En la mayoría de las células eucariotas, la síntesis de ácidos grasos (FAS) se produce en el citoplasma y en las mitocondrias. Sin embargo, la contribución relativa del FAS mitocondrial (mtFAS) al lipidoma celular no está bien definida. Aquí mostramos que la pérdida de función de la enoil coenzima A reductasa mitocondrial de Drosophila (Mecr), que es la enzima necesaria para el último paso de mtFAS, causa letalidad, mientras que la pérdida neuronal de Mecr conduce a una neurodegeneración progresiva. Observamos un defecto en la biogénesis del grupo Fe-S y un aumento de los niveles de hierro en moscas que carecen de mecr, lo que lleva a niveles elevados de ceramida. La reducción de los niveles de hierro o ceramida suprime los fenotipos neurodegenerativos, lo que indica una interacción entre la ceramida y el metabolismo del hierro. Las mutaciones en MECR humano causan neurodegeneración de inicio pediátrico, y mostramos que los fibroblastos de origen humano muestran niveles elevados de ceramida similares y una homeostasis del hierro alterada. En resumen, este estudio identifica un papel de mecr/MECR en el metabolismo de la ceramida y el hierro, proporcionando un vínculo mecánico entre mtFAS y la neurodegeneración.

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Extendemos nuestro agradecimiento a las personas y familias afectadas que participaron en este estudio. Agradecemos a los revisores por su tiempo y comentarios interesantes. Agradecemos a TM Dunn, D. Miller, SJ Hayflick, AJ Kastaniotis, MS Paul y H. Chung por su útil discusión, H. Pan y W.-W. Lin por inyecciones para crear moscas transgénicas y J. Kim por análisis de EM. También agradecemos a AJ Kastaniotis de la Universidad de Oulu por compartir fibroblastos humanos y a N. Perrimon de la Facultad de Medicina de Harvard por compartir células S2. Agradecemos a F. Missirlis del Centro de Investigación y Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional por el stock UAS-Fer1HCH, UAS-Fer2LCH. También agradecemos al Bloomington Drosophila Stock Center, el Vienna Drosophila Resource Center y el Kyoto Drosophila Genetic Resource Center y al Developmental Studies Hybridoma Bank de la Universidad de Iowa por proporcionar stocks y reactivos para moscas. Reconocemos el apoyo de la beca Shan y Lee-Jun Wong de la Facultad de Medicina de Baylor a DD. Agradecemos al núcleo de microscopía confocal del Centro de Investigación de Discapacidades Intelectuales y del Desarrollo de la Facultad de Medicina de Baylor, apoyado por el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (U54 HD083092 ). HJB cuenta con el apoyo del Fondo Común de los NIH a través de la Oficina de Coordinación Estratégica/Oficina del Director de los NIH y el NINDS (U54NS093793), NIH/ORIP (24OD022005 y R24OD031447), recibió la Cátedra del Instituto de Investigación Neurológica del Texas Children's Hospital y cuenta con el apoyo de la fundación Huffington. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de los NIH.

Pablo C. Marcogliese

Dirección actual: Departamento de Bioquímica y Genética Médica, Universidad de Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá

En la Información complementaria aparece una lista completa de los miembros de la Red de Enfermedades No Diagnosticadas y sus afiliaciones.

Departamento de Genética Molecular y Humana, Baylor College of Medicine, Houston, TX, EE. UU.

Debdeep Dutta, Oguz Kanca, Paul C. Marcogliese, Zhongyuan Zuo, Rishi V. Shridharan, Jun Hyoung Park, Guang Lin, Ming Ge, Benny A. Kaipparettu y Hugo J. Bellen

Instituto de Investigación Neurológica Jan y Dan Duncan, Hospital Infantil de Texas, Houston, TX, EE. UU.

Debdeep Dutta, Oguz Kanca, Paul C. Marcogliese, Zhongyuan Zuo, Rishi V. Shridharan, Guang Lin, Ming Ge y Hugo J. Bellen

Departamento de Medicina de Laboratorio y Patología, Mayo Clinic, Rochester, MN, EE. UU.

Seul Kee Byeon y Akhilesh Pandey

Unidad de Neurología Pediátrica, Hospital Infantil Edmond and Lily Safra, Centro Médico Sheba, Ramat Gan, Israel

Gali Heimer

Facultad de Medicina Sackler, Universidad de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel

Gali Heimer

División de Medicina Cardiovascular, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Stanford, CA, EE. UU.

Jennefer N. Kohler y Matthew T. Wheeler

Academia Manipal de Educación Superior, Manipal, India

Akhilesh Pandey

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Conceptualización: DD y HJB Investigación: DD, OK, PCM, SKB, ZZ, JHP, RVS, GL, JNK, MTW, GH y MG Recursos: HJB, AP y BAK Redacción, borrador original: DD y HJB Redacción, revisión y edición : DD, OK, PCM, GL, SKB, JNK, MTW, JHP, RVS, AP, BAK, GH y HJB Adquisición de financiación: HJB Supervisión: HJB

Correspondencia a Hugo J. Bellen.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Metabolism agradece a Alexander Whitworth, Juan A Navarro y los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Editora principal: Yanina-Yasmin Pesch, en colaboración con el equipo de Nature Metabolism.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

(a) Vía de síntesis de ácidos grasos mitocondriales y sus productos. Brevemente, un resto acetilo y malonilo se condensan para formar una especie cetoacilo de cuatro carbonos de largo, que permanece unida a la proteína portadora de acilo mitocondrial (mtACP), una proteína que sostiene la cadena de acilo en crecimiento durante la síntesis de ácidos grasos dentro de las mitocondrias. Posteriormente, este cetoacil ACP de cuatro carbonos de largo se somete a un ciclo de reducción-deshidratación-reducción para producir un butiril-ACP (C4). C4 entra en el ciclo y dos carbonos del resto malonilo se unen a la especie butirilo para formar una cadena acilo de seis carbonos de longitud. Este ciclo continúa hasta que la longitud de carbono de la cadena de acilo en crecimiento alcanza entre 16 y 18 carbonos. (b) Esquema que muestra los mutantes mecr utilizados en este estudio. (c) Esquema que muestra los cebadores utilizados para la PCR cuantitativa en tiempo real y los gráficos que muestran los niveles relativos de transcripciones de mecr en mutantes mecrTG4. Cada punto representa datos de tres réplicas técnicas. (d) Transferencia Western que muestra niveles de ácido lipoico (LA) vinculados a Muc (ortólogo de la levadura Lat1 y un componente del complejo PDH en la mosca de la fruta) y CG5214 (ortólogo de la levadura Kgd2 y un componente del complejo OGDH en la mosca de la fruta) en mutantes mecr . ( e ) Efectos de un transgén que contiene mecr-GFP (clon Fosmid, CBGtg9060C0290D) 36 o de la expresión ubicua de mecr de mosca marcada con HA en mutantes homocigotos mecrTG4. Para los análisis estadísticos se realizó ANOVA unidireccional seguido de una prueba post-hoc de Tukey. Las barras de error representan SEM (****p < 0,0001).

Datos fuente

(a) Alineaciones proteicas de las proteínas Mecr. Los cuadros rojos indican los aminoácidos que son variantes en los pacientes MEPAN. El esquema muestra la posición relativa de las variantes del paciente en la proteína MECR. (b) Efectos de la expresión ubicua de variantes de MECR humanas cuando son impulsadas por da-GAL4 en mutantes mecr. (c) Porcentaje de moscas de 15 días que pueden trepar 8 cm en 30 segundos. Cada punto representa el porcentaje de moscas de tres experimentos independientes. (d) Tiempo promedio que tardan las moscas de 15 días en subir 8 cm. Cada punto representa el tiempo que tarda una mosca en cada uno de los tres experimentos. n = 93 (MECRRef), n = 86 (MECRArg258Trp), n = 84 (MECRGly232Glu) moscas. Para los análisis estadísticos se realizó ANOVA unidireccional seguido de una prueba post-hoc de Tukey. Las barras de error representan SEM (****p < 0,0001).

Datos fuente

(a, b) Western blot (a) y cuantificación (b) que muestran niveles relativos de proteína Mecr tras la desactivación neuronal (elav-GAL4) con dos líneas de ARNi diferentes a 25 °C. Cada punto representa los datos de tres experimentos independientes. Para los análisis estadísticos, se lleva a cabo un ANOVA unidireccional seguido de una prueba de comparación múltiple de Dunnett. Las barras de error representan SEM (**p < 0,01). (c) Vida útil de moscas con caída neuronal de mecr. (d) Porcentaje de moscas de 25 días que pueden trepar 8 cm en 30 segundos. Cada punto representa el porcentaje de moscas de tres experimentos independientes. (e) Tiempo medio que tardan las moscas de 25 días en subir 8 cm. n = 128 (luci-RNAi) y n = 55 (mecr-RNAi) moscas. Para los análisis estadísticos se realiza la prueba t de Student de dos colas. Las barras de error representan SEM (*p<0,05; ****p <0,0001). (f – h) Cuantificación de trazas de ERG de moscas de 3 a 5 días. Cada punto representa los datos de una mosca. n = 8 (Control y mecrA; GR), n = 10 (mecrA) moscas. Para los análisis estadísticos, se lleva a cabo un ANOVA unidireccional seguido de una prueba post-hoc de Tukey. Las barras de error representan SEM.

Datos fuente

(a) Expresión de mCherry impulsada por mecrKG4 (mecrKozak-GAL4, donde reemplazamos la región codificante del gen con una secuencia de Kozak seguida de un gen GAL4) en cerebros larvarios. Las células Elav positivas son neuronas y las células Repo positivas son glía. (b) Expresión de mCherry impulsada por mecrKozak-GAL4 en el cerebro adulto. Tenga en cuenta que la expresión de mecr es escasa en los cerebros adultos. Sin embargo, algunas células, incluidas las posibles neuronas mediales, que normalmente producen péptidos similares a la insulina, lo expresan abundantemente. Barra de escala de 50 µm. (c) Colocalización de Mecr-GFP y ATP5α en tejido de cuerpo graso larvario del tercer estadio. Barra de escala de 10 µm. ( d ) Colocalización de MECR humano y ATP5α en células S2. Barra de escala de 3,5 µm. La inmunotinción se realizó utilizando un anticuerpo contra la proteína MECR humana y un anticuerpo contra ATP5α. Todos los experimentos se llevaron a cabo al menos dos veces.

(a) Pedigrí de los dos pacientes con síndrome MEPAN identificados a través de la Red de Enfermedades No Diagnósticas. (b) RNA-seq de sangre que muestra niveles reducidos de transcripciones MECR en ambos pacientes. ( c – g ) Niveles relativos de fosfolípidos en fibroblastos derivados de pacientes MEPAN en comparación con los fibroblastos de control derivados de padres: fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilinositol (PI), fosfatidilserina (PS) y fosfatidilglicerol (PG). Los puntos representan valores de réplicas técnicas de un conjunto de réplicas biológicas. Para los análisis estadísticos se lleva a cabo ANOVA unidireccional seguido de una prueba post-hoc de Tukey. Las barras de error representan SEM (*p <0,05) (h – l) Niveles relativos de diferentes fosfolípidos en las larvas mecrTG4 en comparación con el control. Los puntos representan valores de réplicas técnicas de un conjunto de réplicas biológicas (n = 350 larvas de segundo estadio). Para los análisis estadísticos se realiza la prueba t de Student de dos colas. Las barras de error representan SEM (*p < 0,05; ***p < 0,001).

Datos fuente

( a ) Gráfico que muestra las especies de ceramidas en las larvas de mecrTG4. Los datos se presentan como valores medios +/− SEM (b) Gráfico que muestra los niveles relativos de ceramidafosfoetanolamina (CPE) en las larvas de mecrTG4. Para los análisis estadísticos se realiza la prueba t de Student de dos colas. Las barras de error representan SEM (***p < 0,001). Para a y b, los puntos representan valores de réplicas técnicas de un conjunto de réplicas biológicas (n = 350 larvas de segundo estadio). (c) Gráfico que muestra las especies de ceramidas en ambos fibroblastos de pacientes. Los puntos representan valores de réplicas técnicas de un conjunto de réplicas biológicas. Los datos se presentan como valores medios +/− SEM.

Datos fuente

(a, b) Gráficos que muestran los cambios en diferentes especies de glucosilceramida tras el tratamiento con desipramina y deferiprona en puntos temporales de 15 y 25 días. Cada cuadrado indica el valor promedio de tres réplicas técnicas.

Datos fuente

( a ) Actividad relativa de los complejos ETC (CI-IV) en mutantes y controles de mecrTG4. Las larvas mutantes mecrTG4 muestran una actividad reducida del Complejo I, I + III y IV y una actividad aumentada del Complejo II. Cada punto representa datos de tres réplicas técnicas (n = 150 larvas de segundo estadio). Para los análisis estadísticos se realiza la prueba t de Student de dos colas. Las barras de error representan SEM (**p < 0,01; ***p < 0,001****p < 0,0001). (b) Niveles relativos de ATP en fibroblastos de pacientes y control parental. Cada punto representa los valores de cuatro experimentos. Para los análisis estadísticos, se lleva a cabo un ANOVA unidireccional seguido de una prueba post-hoc de Tukey. Las barras de error representan SEM (***p < 0,001). (c – e) Tasas relativas de consumo de oxígeno en fibroblastos de control y derivados del paciente, medidos mediante análisis de Seahorse. (c) la respiración basal, (d) la respiración máxima y (e) la capacidad respiratoria adicional se reducen en los fibroblastos derivados del paciente en comparación con los fibroblastos derivados del control parental. Cada punto representa los valores de las réplicas en cada pocillo de un conjunto de réplicas biológicas. Para los análisis estadísticos se lleva a cabo ANOVA unidireccional seguido de una prueba de comparaciones múltiples de Dunnett. Las barras de error representan SEM (*p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001). (f) Co-IP de un conjunto de réplicas biológicas muestra la interacción entre NFS1 e ISCU en los fibroblastos. Después de realizar la inmunoprecipitación utilizando el anticuerpo anti-ISCU de ratón, se sondeó la transferencia para detectar NFS1, se eliminó y se volvió a transferir para detectar ISCU.

Datos fuente

(a) Tabla que muestra los pacientes MEPAN, incluidas mutaciones, síntomas y niveles de ferritina en sangre. De estos seis pacientes descritos en la tabla, un paciente (Paciente III) fue descrito anteriormente por Heimer et al.10. Los otros cinco pacientes son individuos recientemente identificados que no han sido reportados en ningún otro lugar. (b) Gráfico que muestra los niveles relativos de ATP en fibroblastos del paciente III en comparación con los fibroblastos de controles no relacionados. Cada punto representa los valores de las réplicas de tres experimentos. (c) Gráfico que muestra los niveles relativos de hierro en los fibroblastos del paciente III. Cada punto representa los valores de las réplicas de tres experimentos. ( d ) Gráfico que muestra la actividad relativa de la aconitasa en los fibroblastos del paciente III. Cada punto representa los valores de las réplicas de tres experimentos. Para los análisis estadísticos, se lleva a cabo un ANOVA unidireccional seguido de una prueba post-hoc de Tukey. Las barras de error representan SEM (**p < 0,01).

Datos fuente

( a, b ) Porcentaje promedio ( a ) y tiempo de ascenso ( b ) para alcanzar 8 cm de moscas de 25 días con caída neuronal de mecr (elav-GAL4> mecr-RNAi) y expresión de ferritinas. n = 81 (luci-RNAi), n = 76 (mecr-RNAi), n = 74 (mecr-RNAi y Fer1HCH-Fer2LCH) moscas. (c, d) Porcentaje promedio (c) y tiempo de ascenso (d) de moscas de 25 días tras la caída neuronal (por elav-GAL4) de mecr tratadas con y sin alimentos bajos en hierro, así como deferiprona. n = 62 (luci-RNAi), n = 155 (mecr-RNAi), n = 105 (mecr-RNAi con alimentos bajos en hierro), n = 55 (mecr-RNAi con deferiprona) moscas. Para a y c, cada punto representa el porcentaje de moscas de al menos tres experimentos independientes. Para byd, cada punto representa el tiempo que tarda una mosca en al menos tres experimentos independientes. (e) Cantidad relativa de hierro en las cabezas de mosca no tratadas, tratadas con desipramina y deferiprona con destrucción neuronal de mecr. Cada punto representa los valores de las réplicas de tres experimentos, cada uno con 25 cabezas de mosca. (f) Co-IP muestra la interacción entre Nfs1 e Iscu en las cabezas de las moscas con la caída neuronal de mecr. Para análisis estadísticos se realiza un ANOVA unidireccional seguido de una prueba post-hoc de Tukey. Las barras de error representan SEM (***p < 0,001; ****p < 0,0001).

Datos fuente

Lista de miembros del Consorcio de la Red de Enfermedades No Diagnosticadas y Figura 1 y Tabla 1 complementarias.

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Reimpresiones y permisos

Dutta, D., Kanca, O., Byeon, SK y col. Un defecto en la síntesis de ácidos grasos mitocondriales altera el metabolismo del hierro y provoca niveles elevados de ceramida. Nat Metab (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00873-0

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Recibido: 30 de octubre de 2022

Aceptado: 21 de julio de 2023

Publicado: 31 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-023-00873-0

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